Med enkelte undtagelser, indledes alle afsnit med en forbrydelse. Dernæst følger man politiets arbejde, og senere hen advokaternes arbejde i retten. Dog kan begivenhederne sagtens overlappe hinanden, og ofte dukker politi-karakterer op imens advokaterne er i fokus, og også omvendt. Ulovlighederne som begåes er ofte udspekulerede og komplekse, og om ikke andet vil der være faktorer som gør at de bliver kompliceret at opklare.

Gregory House er hovedpersonen, der sammen med sit team af læger, forsøger at diagnosticere patienter ud fra deres oftest kryptiske kombinationer af symptomer. Dette sker igennem den såkaldte differentialdiagnosticering, hvor det bliver forsøgt at finde en diagnose ved, at undersøge om der er grundlag for sygdomme der passer på disse symptomer, og endvidere bruge udelukkelsesmetoden til at påvise denne diagnose