Dramaserie om en gruppe kriminalteknikere i Miami under ledelse af den mystiske Horatio Caine.

Rick Castle, en berømt kriminalforfatter, finder inspiration til en ny karakter fra en usandsynlig kilde, den smarte og smukke detektiv Kate Beckett, hvad enten hun synes om det eller ej. Hans berømmelse giver ham adgang til hendes sager, hvilket går Kate på nerverne. Men på en eller anden måde bliver de det perfekte par i kampen mod kriminalitet.

Patrick Jane arbejdede som clairvoyant blandt andet på tv, men stoppede da seriemorderen Red John dræbte hans kone og datter. Han holdt derefter op med at påstå, at han havde overnaturlige evner og er nu meget skeptisk overfor alle, der siger, at de har disse evner. Dog er han noget af en menneskekender. Han kender meget til psykologi, er meget observant, han kan bruge hypnose og har en meget god hukommelse. Derfor er han for eksempel i stand til at se om folk lyver ved at kigge på deres kropssprog. Han bruger mange forskellige teknikker til at se om folk lyver, fx om deres puls er uregelmæssig eller de rødmer. Disse evner har han valgt bruge til at hjælpe California Bureau of Investigation (CBI) med at fange Red John. Men der er også mange andre sager, hvor bureauet kan bruge hans hjælp.

Serien viser en masse forskellige mordsager som for det meste foregår i Las Vegas. Herefter skal CSI holdet bedre kendt som "Las Vegas Crime Lab" opklare mordet og finde morderen.

Seattle i staten Washington rammes af et jordskælv, der måler 7,9 på Richterskalaen. Det er den største naturkatastrofe, der har ramt den amerikanske vestkyst de sidste hundrede år. Efterskælvene rammer det nordlige Californien og forårsager store ødelæggelser. En jernbanelinie med et fyldt passagertog forsvinger fuldstændig... Der er fare for et nyt efterskælv, som er endnu kraftigere end selve jordskælvet. Så kraftigt, at det kan true hele klodens eksistens. Dr. Samantha Hill (Kim Delaney) og USA's præsident (Beau Bridges) har kun kort tid til at redde millioner af menneskeliv...