Empire minder på mange måder om en forlængelse af biograffilmen Hustle and Flow fra 2005, da serien fokuserer på musikindustrien – i dette tilfælde en familie med tætte bånd til hiphop-kulturen og gadelivet. Fortællingen om Lucious Lyon tager fat, da han diagnosticeres med sjælden sygdom, der vil gøre ham lam inden for kun tre år. I forsøget på at give sit musikimperium videre tre sine tre sønner, forsøger han ihærdigt at ruste dem til livet som selskabets kommende chefer, men den mission besværliggøres af ekskonen Cookie, der efter en længere periode i fængsel, sætter alt ind på at få fingrene i mindst halvdelen af selskabet.

Et forstadspars almindelige liv rystes af den pludselige opdagelse af, at deres børn besidder mutante kræfter. Tvunget til at flygte fra en fjendtlig regering slutter familien sig til et underjordisk netværk af mutanter og må kæmpe for at overleve.