Serien viser en masse forskellige mordsager som for det meste foregår i Las Vegas. Herefter skal CSI holdet bedre kendt som "Las Vegas Crime Lab" opklare mordet og finde morderen.

Neela bliver såret, da hun hører Abbys nyheder fra anden hånd. Abby og den nye chef for skadestuen er uenige om, hvordan et skudoffer skal behandles.

Med enkelte undtagelser, indledes alle afsnit med en forbrydelse. Dernæst følger man politiets arbejde, og senere hen advokaternes arbejde i retten. Dog kan begivenhederne sagtens overlappe hinanden, og ofte dukker politi-karakterer op imens advokaterne er i fokus, og også omvendt. Ulovlighederne som begåes er ofte udspekulerede og komplekse, og om ikke andet vil der være faktorer som gør at de bliver kompliceret at opklare.

Den tidligere engelsklærer på gymnasiet og den berømte mysterieforfatter Jessica Fletcher har en gave til at løse mysterier. Ser du, det ser ud til, at mord følger hende rundt, uanset om det er til husene hos hendes tilsyneladende uendelige antal venner, niecer og nevøer, eller lige i hendes hjemby Cabot Cove, Maine. Jessica får nogle gange hjælp af sin ven Dr. Seth Hazlitt eller den lokale sherif, Amos Tupper og Tuppers efterfølger, Mort Metzger, en tidligere politimand i New York. Nogle gange, senere i serien, fungerede Jessica kun som fortæller. I senere sæsoner flyttede Jessica til Manhattan for at undervise i kriminologi ved det fiktive Manhattan University.