Da John og Jennifer bliver gift, anskaffer de sig en gul labradorhvalp, Marley. Hvalpen viser sig at hærge alt, hvad den kommer i nærheden af og være umulig at opdrage. Som årene går, vokser den sig til en stor festlig vildbasse. Da John og Jennifer får børn, må de samtidig leve med den krævende firbenede ven, der har formået at gøre sig til en uundværlig del af familien.

Terrorister angriber Det Hvide Hus og kidnapper USA's præsident Asher. Til alt held ved gerningsmændene ikke, at en af præsidentens forhenværende vagter, Mike Banning, befinder sig i bygningen. Secret Service bliver nødt til at forlade sig på Banning og hans insiderviden om huset på Capitol Hill, hvis de vil gøre sig håb om at redde præsidenten.

Marmaduke er verdens største og mest elskelige grand danois, som nu tager springet fra tegneserie til biografens store lærred. Den kæmpestore hund tilhører familien Winslow, og da far Phil får nyt arbejde, og familien derfor må flytte fra midtvesten til Orange County i Californien, hjælper Marmaduke dem gennem den store omvæltning. Men han opdager også, at det at få nye firbenede venner ikke altid er let for en 100 kilo tung teenagehund.