Den ellers succesrige og tidligere NSA agent, Duke Evans mister sit job og dermed sit hjem. Han overtaler sin kone til at forlade byen og flytte op i bjergene. Samtidig slår Kina til med et massivt cyberattack mod USA. Alle datachips produceret i Kina bærer på en hemmelig virus som nu udløses og crasher fuldstændig alle finans- og kommunikationssystemer, militære og kraftstationer. Nationen knækker sammen og alt er kaos. Duke tror han kender et antivirus der måske kan redde landet, men er det allerede for sent.

En cyberterrorist går til angreb på USA's infrastruktur. Alle vitale computersystemer begynder at lukke ned, og snart er landet på randen af kaos. Det er op til John McClane at bremse den gådefulde terrorist. Der venter ham lidt af en opgave, for McClane er verdens mest analoge strømer. Han ved intet om computere, men nogle gange kræver digitale problemer analoge løsninger.

Da Brodie kasseres af sin kæreste, (Shannen Doherty), søger han tilflugt i indkøbscentret sammen med sin ven T.S., hvis kæreste også har forladt ham. Når de ikke står og hænger eller får noget at spise, beslutter den umotiverede duo at vinde deres kærester tilbage med hjælp fra de ultimative lovovertrædere Jay (Jason Mewes) og Silent Bob (Kevin Smith), hvis evindelige eventyr giver ordet "pestilens" en helt ny betydning.