Da Teds bedste venner, Marshall og Lily, skal giftes, beslutter han sig for at finde sin egen drømmekvinde. Hans festglade ven Barney, en kronisk single med masser af lumre scoretricks, hjælper ham med jagten. Ted har udset sig den charmerende og selvstændige Robin, men skæbnen har måske tænkt sig noget andet. I tilbageblik fortæller Ted om sin sidste single-tid, datingens op- og nedture og jagten på ægte kærlighed.

Gregory House er hovedpersonen, der sammen med sit team af læger, forsøger at diagnosticere patienter ud fra deres oftest kryptiske kombinationer af symptomer. Dette sker igennem den såkaldte differentialdiagnosticering, hvor det bliver forsøgt at finde en diagnose ved, at undersøge om der er grundlag for sygdomme der passer på disse symptomer, og endvidere bruge udelukkelsesmetoden til at påvise denne diagnose

Jennifer Garner spiller Sidney Bristow. Hun går på college, har en sød kæreste og en far, hun ikke snakker med. Hun er, med andre ord, helt normal... nå ja, og så er hun hemmelig agent! Hun arbejder for den tophemmelige organisation SD-6, en underafdeling af CIA. Det tror Sidney i hvert fald, men da hun en dag kommer til at fortælle sin kæreste, at hun arbejder som agent, bliver han brutalt myrdet af SD-6’s agenter. Da Sidney undersøger sagen nærmere, finder hun ud af, at SD-6 slet ikke har noget med CIA at gøre! Hun har arbejdet for den fjende, hun troede hun bekæmpede! Fast besluttet på at få hævn banker hun på døren til CIA med et tilbud, de ikke kan afslå: Hun vil hjælpe dem med at få SD-6 ned med nakken ved at arbejde inde fra organisationen. Men arbejdet som dobbeltagent er ikke helt ufarligt, og SD-6's kolde chef, Sloane, er ikke sådan at løbe om hjørner med. Men Sidney er ikke alene. Det viser sig, at hendes far også er dobbeltagent for SD-6, og hendes CIA-kontakt viser sig også at være en rigtig flink fyr!

Earl Hickey er en arbejdsløs bums uden ambitioner, der klarer dagen og vejen med småtyverier og fusk. En dag vinder han pludselig $100.000, men i næste øjeblik bliver han kørt ned af en bil. Mens han ligger på hospitalet og sunder sig, lærer han om et nyt begreb: Karma! Det går op for ham, at han må blive et bedre menneske, ellers vil karma tage livet af ham. Derfor laver han en liste over alle de folk, han har snydt og trådt over tæerne. Earl vil nu gøre det til sit livs mission at hjælpe de folk, der står på hans liste!

Malcolm – en 9-årig dreng, der kan lide at stå på skateboard og hænge ud med sin bedste ven Stevie – får sit liv vendt på hovedet, da han bliver tvunget ind i en klasse for højt begavede børn og ender midt i en gruppe talentfulde og udstødte elever. Da Malcolms storebror, der også er hans yndlingsbror, er blevet sendt på militærskole, skal Malcolm også håndtere sine brødre, Reese og Dewey. Drengenes forældre, Lois og Hal, kæmper for at holde sammen på det hele.

Texas rangeren Cordell Walker er en af de sidste gammeldags helte i samfundet. Han er en loyal ven men også hårdkogt når det kommer til at stille kriminelle til ansvar for deres handlinger. Walker arbejder ud fra sit instinkt og i tæt kontakt med sine indianske aner. Hans partner, James Trivette, har en mere moderne tilgang til tingene og sammen med C.D. Parker, en pensioneret ranger, og Alex Cahill, statsanklager, udgør de et firkløver som ikke viger noget for at lade retfærdigheden ske fyldest.

Serien udspilles på det surrealistiske og kaotiske hospital Sacred Heart Hospital, hvor vi møder de tre unge lægekandidater Turk, J.D. and Elliot. De må hurtigt indse, at hospitalets ansatte ikke er nær så professionelle og forudsigelige, som de håbefulde kandidater kunne ønske sig. Desuden opdager de unge, at Sacred Heart Hospital er spækket med spøjse og uforudsigelige patienter.  Lægerne føler ofte, at kandidaterne truer deres karriere, så de griber enhver lejlighed til at vejlede - eller rettere vildlede - deres nye "menige". Specielt J.D. finder til tider arbejdet højst frustrerende, og seerne får rig lejlighed til at lytte med på hans humørfyldte tankeverden! 

Malcolm – en 9-årig dreng, der kan lide at stå på skateboard og hænge ud med sin bedste ven Stevie – får sit liv vendt på hovedet, da han bliver tvunget ind i en klasse for højt begavede børn og ender midt i en gruppe talentfulde og udstødte elever. Da Malcolms storebror, der også er hans yndlingsbror, er blevet sendt på militærskole, skal Malcolm også håndtere sine brødre, Reese og Dewey. Drengenes forældre, Lois og Hal, kæmper for at holde sammen på det hele.