Men in Black følger agenterne K (Tommy Lee Jones) og J (Will Smith), der arbejder for en tophemmelig organisation, som har til opgave at overvåge alle rumvæseners aktiviteter på Jorden. De to sortklædte mænd havner midt i et livsfarligt plot, der er udtænkt af en intergalaktisk terrorist (Vincent D’Onofrio), som er ankommet til Jorden for at snigmyrde to ambassadører fra modstødende galakser. K og J’s opgave går ganske enkelt ud på at fange rumskurken og forhindre verdens undergang. Og det er venstrehåndsarbejde for de to mænd i sort.

Under en rutineopgave opdager Agent J (Will Smith) en djævelsk plan af det onde monster Serleena (Lara Flynn Boyle), der er forklædt som sexet undertøjsmodel. Da Serleena tager hele MIB-bygningen som gidsel, søger Agent J hjælp hos sin gamle makker, Agent K (Tommy Lee Jones), der nu arbejder på et posthus, og har fået slettet alle sine erindringer om sin tid hos MIB. Sammen må de kæmpe for at redde Jorden, galaksen og MIB fra universets skumle slyngler. Heldigvis har de medbragt masser af ammunition...

Siden Molly som barn mødte et rumvæsen, har hun stræbt efter at lære om universets mysterier, og hun får muligeden, da hun en dag bliver en del af den hemmelige organisation Men In Black. Hun sendes til London-afdelingen og bliver sat sammen med den skødesløse og arrogante Agent H, men allerede under deres første mission indvikles makkerparret i et større intergalaktisk våbenkapløb.

I Los Angeles lever dukker og mennesker side om side og er lige levende. En kvindelig betjent og en privatdetektiv, som er dukke, bliver tvunget til at arbejde sammen for at finde ud af, hvem der systematisk dræber de tidligere medlemmer af det engang så populære dukkeshow 'The Happytime Gang'.

Livet går sin gang i Muppetpensionatet, men Gonzo er begyndt af få sære drømme. Da han i tv-programmet 'UFOMania' hævder, at han har familie i det ydre rum, kommer han i kløerne på regeringens hemmelige ufo-agenter. Og så må vennerne Kermit, Fozzie, Miss Piggy og Animal tage affære.