I det kaotiske efterslæb på et angreb foretaget af fremmede væsener, der efterlader det meste af verden fuldstændig ukampdygtig, samles overlevende i et forsøg på at bekæmpe de fremmede. Historieprofessoren Tom Mason (Noah Wyle) hjælper med at lede en lille hær, der kaldes 2nd Massachusetts, i kampen for deres liv, familier og resten af menneskeheden.

Medlemmerne af Greenleaf-familien driver en megakirke i Memphis, men forretningen og privatlivet er fordærvet af grådighed, utroskab og andre synder.

Serien er fiktion og følger livet på Chastain Memorial Hospital, hvor ansatte og patienter mødes af både personlige og professionelle udfordringer i hverdagen. Serien følger primært lægerne Conrad Hawkins og Devon Pravesh. De er begge reservelæger på hospitalet. Imens man lærer om de ansattes pligter og funktioner i krisesituationer, dykker serien også ned i de etiske spørgsmål omkring medicinske fejlbehandlinger, ansvar og den bureaukratiske del af hospitalsindustrien. Dr. Conrad Hawkins er en af hospitalets bedste læger, men også ofte utraditionel i sine behandlinger. Fox, der står bag serien, siger selv, at serien river tæppet væk og afslører sandheden om livet på et hospital på både godt og ondt, hvor etik og moral ikke altid er i højsædet, når den bureaukratiske del af hospitalsindustrien har andre mål end patienternes.