Byldepesten har kastet England ud i kaos, men en enkelt by siges at være uberørt af den sorte død. En gruppe kristne lejesoldater, anført af den barske ridder Ulrich, sendes med en ung munk til det isolerede samfund, hvor indbyggerne - under ledelse af åndemaneren Langiva - siges at være i pagt med Djævelen.

The Grand Budapest Hotel fortæller historien om Gustave H (Ralph Fiennes), en legendarisk concierge på et berømt hotel beliggende i en spaby i det europæiske land Zubrowka. Vi befinder os midt imellem de to verdenskrige, og mens fascismen ruller ind over Europa, holder Gustave H på de formelle og servicerende former og er noget af en darling hos de ældre damer på hotellet. Ikke mindst hos Madame Céline Villeneuve Desgoffe und Taxis, også kaldet Madame D (Tilda Swinton), der efter sin død efterlader Gustave H et dyrebart maleri. Og så har vi balladen, for ud over at have en enorm formue har Madame D også en enorm familie, og de – ikke mindst Dmitri (Adrien Brody) og håndlangeren Jopling (Willem Dafoe) – vil gå meget langt for at forhindre Gustave H i at få det dyrebare maleri.

Filmen starter, hvor sidste film sluttede. Efter et år på Bali er Allan Karlsson fyldt 101 år. Pengene er ved at være brugt. Julius finder ud af, at Allan Karlsson har gemt opskriften på en rød sodavand kaldet Folkesodavand, hvorefter de vælger at løbe fra regningen. Sammen med vennerne Julius og Benny vælger de at sætte kors mod Sverige med et svensk sodavands-firma og FBI i ryggen.