En pensioneret lejemorder kommer atter i vælten, da hans ven afslører en farlig sammensværgelse i inderkredsen af den sydafrikanske regering.

Queen Ramonda, Shuri, M'Baku, Okoye og Dora Milaje kæmper for at beskytte kongeriget Wakanda mod verdensmagter, der vil blande sig efter Kong T'Challas død. Mens wakandanerne stræber efter at omfavne deres næste kapitel, må heltene slutte sig sammen med hjælp fra War Dog Nakia og Everett Ross og skabe en ny vej for deres nation.

T'Challa er efter mordet på sin far vendt hjem til sit land, det isolerede men teknologisk avancerede Afrikanske land Wakanda, for at indtage tronen som konge. Straks efter sin hjemkomst dukker en gammel fjende op og T'Challa må agere som både Konge og Black Panther da han bliver draget ind i en konflikt der sætter hele Wakandas og verdens skæbne på spil.