Mr. Nobody skildrer Nemo Nobodys livshistorie, en 118-årig mand, der er den sidste dødelige på jorden, efter den menneskelige race har opnået næsten udødelighed. På sit dødsleje deler Nemo sin livshistorie med en journalist og gennemgår de valg, han har gjort undervejs. Men selv med sit sidste åndedrag venter en afgørende beslutning om hans skæbne.

Robert Hanssen arbejder for FBI og er godt på vej op af karriererstigen. Hanssen har også et bijob for KGB, som han sælger hemmelige dokumenter til i stor stil. Men ledelsen er mistænksom og sætter en ung agent til at holde øje med Hanssen.