Serien er baseret på Jemaine Clement og Taika Waititis kultfilm af samme navn og handler om fire vampyrer, der har “levet” sammen i flere hundrede år på Staten Island. Den selvudnævnte leder af vampyrgruppen er Nandor The Relentless (Kayvan Novak), og derudover består gruppen af den britiske og festglade vampyr, Laszlo (Matt Berry), den forførende provokator Nadja (Natasia Demetriou) og Guillermo (Harvey Guillén), der ikke selv er vampyr, men lever som Nandors tjener og beskytter i dagtimerne. Vi stifter også bekendtskab med Colin Robinson (Mark Proksch), en energi-vampyr, som lever af at suge energien og livsglæden ud af mennesker.

Serien følger rejsen af en tidsrejsende, Cole, fra post-apokalyptisk fremtid. Ved hjælp af en farlig og uprøvet metode til tidsrejser, Cole ankommer i dag på en mission for at finde og udrydde kilden til en dødbringende pest, der i sidste ende vil decimere 93,6% af den menneskelige race. Vil Cole kunne spare menneskehedens skæbne eller menneskeheden bundet af skæbnen? Der finder sted i den hærgede fremtid 2043 og i dag, 12 Monkeys udforsker temaer skæbne, skæbne, kærlighed og muligheden for endnu en chance.