Serien er baseret på Jemaine Clement og Taika Waititis kultfilm af samme navn og handler om fire vampyrer, der har “levet” sammen i flere hundrede år på Staten Island. Den selvudnævnte leder af vampyrgruppen er Nandor The Relentless (Kayvan Novak), og derudover består gruppen af den britiske og festglade vampyr, Laszlo (Matt Berry), den forførende provokator Nadja (Natasia Demetriou) og Guillermo (Harvey Guillén), der ikke selv er vampyr, men lever som Nandors tjener og beskytter i dagtimerne. Vi stifter også bekendtskab med Colin Robinson (Mark Proksch), en energi-vampyr, som lever af at suge energien og livsglæden ud af mennesker.

Samantha og Jay kaster forsigtighed i vejret, når de forvandler deres nyligt arvede landejendom til et bed-and-breakfast. Kald det forfejlede planer. Ikke kun er stedet ved at falde fra hinanden, men det er også beboet af ånder fra tidligere beboere - som kun Samantha kan se og høre.

Dr. Bashir Hamed er en karismatisk og erfaren skadestuelæge fra Syrien. Han er flygtet fra det krigshærgede land sammen med sin søster, og kæmper for at skabe et nyt liv i Canada. Men at få godkendt sin autorisation som læge i det nye hjemland er alt andet end let.