Dewey Cox er den fiktive musiklegende som satser sit liv på drømmen om sex, drugs and rock ´n roll. Han er fast besluttet på at forandre verden med sin musik, så han går i seng med 411 kvinder, gifter sig 3 gange, får 36 børn, bliver ven med både Elvis og The Beatles og en chimpanse, bliver afhængig af og dropper alle de stoffer som findes - men alligevel bliver han et nationalikon og bliver elsket af en god kvinde. Kun en hård mand kan leve hårdt.

Motorcykelraceren Bud Clay rejser tværs over det nordamerikanske kontinent for at deltage i et stort løb i L.A. Undervejs tænker han hele tiden på sine tidligere kærester Daisy. Selvom han prøver på forskellige måder at glemme hende, så lykkes det ikke. Undervejs opsøger han hendes forældre, og da han endelig kommer til L.A. mødes han med Daisy på et hotelværelse.

Ian Ziering vender igen tilbage i rollen som Fin, imens det bliver mere spændende om Tara Reid vender tilbage, da sidste års "Sharknado 3: Oh Hell No" endte med en regulær cliffhanger, hvor et rumskib var på vej imod Tara Reids karakter, April Shepard, inden skærmen gik i sort.