Familie er magt. The Original Vampire familie svor det til hinanden tusind år siden. De lovede at forblive sammen, altid og for evigt. Nu har århundrederne gik og obligationer af familien er brudt. Time, tragedie og sult efter magt har revet den oprindelige familie fra hinanden. Da Klaus Mikaelson den oprindelige vampyr-varulv hybrid, modtager en mystisk tip, et plot er under opsejling mod ham i det overnaturlige smeltedigel, der er det franske kvarter i New Orleans, han vender tilbage til byen hans familie hjalp med at bygge. Klaus 'spørgsmål fører ham til en genforening med sin djævelske tidligere protegé, Marcel, en karismatisk vampyr, der har total kontrol over de menneskelige og overnaturlige indbyggere i New Orleans.

Serien er fiktion og følger livet på Chastain Memorial Hospital, hvor ansatte og patienter mødes af både personlige og professionelle udfordringer i hverdagen. Serien følger primært lægerne Conrad Hawkins og Devon Pravesh. De er begge reservelæger på hospitalet. Imens man lærer om de ansattes pligter og funktioner i krisesituationer, dykker serien også ned i de etiske spørgsmål omkring medicinske fejlbehandlinger, ansvar og den bureaukratiske del af hospitalsindustrien. Dr. Conrad Hawkins er en af hospitalets bedste læger, men også ofte utraditionel i sine behandlinger. Fox, der står bag serien, siger selv, at serien river tæppet væk og afslører sandheden om livet på et hospital på både godt og ondt, hvor etik og moral ikke altid er i højsædet, når den bureaukratiske del af hospitalsindustrien har andre mål end patienternes.

Skoleinspektøren og den pensionerede superhelt Jefferson Pierce er tilbage som den legendariske Black Lightning, da en bande truer hans familie.

Et kig bag kulisserne på livet for de mennesker, der hjælper Amerika med at vågne op om morgenen, og udforsker de unikke udfordringer, som de mænd og kvinder, der udfører dette daglige tv-ritual, står over for.

Medlemmerne af Greenleaf-familien driver en megakirke i Memphis, men forretningen og privatlivet er fordærvet af grådighed, utroskab og andre synder.

Navy SEAL-kommandant James Reece vender sig til hævn, da han efterforsker de mystiske kræfter bag mordet på hele hans deling. Fri fra militærets kommandostruktur anvender Reece de erfaringer, han har lært fra næsten to årtiers krigsførelse, til at jage de ansvarlige.

Maddie Townsend har nok at se til – bl.a. tre børn, en utro mand og en usandsynlig beundrer, der får alle i byen til at snakke.

Serien handler om Ichabod Crane, der dør under den amerikanske uafhængighedskrig i 1781, men under mystiske omstændigheder genopstår i Sleepy Hollow, New York i det 21. århundrede. Han finder til sin forbavselse ud af at hans ærkefjende fra det 18. århundrede, Den Hovedløse Rytter, har taget samme tur. Det var Ichabod Crane, der huggede hans hovedet af før han selv døde og nu er Den Hovedløse Rytter begyndt at sprede skræk og rædsel om natten i Sleepy Hollow, hvor han blandt andet hugger hovedet af den lokale sherif.

Serien fortæller forbløffende og tankevækkende historier om en virkelighed lige udover den vi kender. I hvert afsnit introduceres et nyt cast for seerne, som skal ud på en overraskende rejse med selvopdagelse i en overnaturlig verden med hekse, rumvæsner, spøgelser og parallelle universer.