Tre venner begiver sig ud på en tur for at opspore Nicole og hendes kæreste, og de finder hurtigt ud af, at mysteriet er mærkeligere og mere skræmmende, end de havde forestillet sig.

Året er 1909 og den tyske opdagelsesrejsende Theodor Koch-Grünberg har begivet sig ind i den colombianske jungle for at finde shamanen Karamakate, der er en af de sidste overlevende medlemmer af Ocainas-stammen. Theodor er overbevist om, at Karamakate kan hjælpe ham med at finde den hellige Yakruna-plante, hvis helende kræfter den alvorligt syge Theodor desperat har brug for. Karamakate er skeptisk over for Theodor, som han er over for alle hvide mænd, men indvilliger i at hjælpe ham, da han påstår, han kan lede Karamakate på sporet af andre tilbageværende stammefæller.

Massehysteri bryder ud, da forældrene i en forstadsby pludselig får en ubændig trang til at dræbe deres børn. Nicolas Cage tonser skrigende rundt i eget hjem for at få kål på sit afkom, assisteret af sin ægtefælle, der spilles af Selma Blair.