Barney Panofsky (Paul Giamatti) er en tilsyneladende almindelig mand, der lever et ualmindeligt liv. Dette er hans liv fortalt fra hans synsvinkel. Barney må fortælle sit livs historie nu, fordi hans ærkefjende har udgivet en bog, der graver i de mere dystre dele af Barneys liv. Mest problematisk er hans ven Boogies forsvinden, som Barney stadig er hovedmistænkt for. Barneys historie er dog en smule uklar, da hans hukommelse svigter, og han drikker tæt.

Som resultatet af en gal videnskabsmands eksperimenter slipper en rigtig led parasit løs i et boligkompleks. En efter en bukker beboerne under for snylteren, der forvandler sine ofre til sex-psykopater, som vil gøre alt for at tilfredsstille deres lyster og dermed sprede sygdommen. Det eneste der står imellem parasitten og en global epidemi er den lokale doktor, og han står meget fast.

Hotel New Hampshire, der er baseret på John Irvings roman med samme titel, handler om familien Barry; far, mor, bedstefar, fem børn og en udødelig hund med det ildevarslende navn Sorg. Historien udspiller sig dels i USA og dels i Wien i årene fra 1939 op til vore dage. Det er en komisk og tragisk fortælling med en flok drømmere og deres møde med tilværelsens store øjeblikke, kærligheden, døden og alle de groteske, farlige og smukke ting, der binder livet sammen.