Alison Dubois er en forstadsmor der har en helt speciel evne. Hun er i kontakt med de døde, der sender hende beskeder om hvordan de omkom. Denne evne bruger Alison til at hjælpe med at opklare mystiske kriminalsager.

De ansatte ved 21. politidistrikt i Chicago sætter deres liv på spil for at tjene lokalsamfundet. Jobbet indebærer et ansvar med følger, der rækker langt uden for arbejdspladsen.

Serien er fiktion og følger livet på Chastain Memorial Hospital, hvor ansatte og patienter mødes af både personlige og professionelle udfordringer i hverdagen. Serien følger primært lægerne Conrad Hawkins og Devon Pravesh. De er begge reservelæger på hospitalet. Imens man lærer om de ansattes pligter og funktioner i krisesituationer, dykker serien også ned i de etiske spørgsmål omkring medicinske fejlbehandlinger, ansvar og den bureaukratiske del af hospitalsindustrien. Dr. Conrad Hawkins er en af hospitalets bedste læger, men også ofte utraditionel i sine behandlinger. Fox, der står bag serien, siger selv, at serien river tæppet væk og afslører sandheden om livet på et hospital på både godt og ondt, hvor etik og moral ikke altid er i højsædet, når den bureaukratiske del af hospitalsindustrien har andre mål end patienternes.

Gregory House er hovedpersonen, der sammen med sit team af læger, forsøger at diagnosticere patienter ud fra deres oftest kryptiske kombinationer af symptomer. Dette sker igennem den såkaldte differentialdiagnosticering, hvor det bliver forsøgt at finde en diagnose ved, at undersøge om der er grundlag for sygdomme der passer på disse symptomer, og endvidere bruge udelukkelsesmetoden til at påvise denne diagnose