Nathan og Lucas Scott er halvbrødre og fremmedgjorte overfor hinanden. De bor imidlertid i den samme lille by i North Carolina. Nathan er et sandt basketballvidunder og han har tillige arvet sin fars popularitet i skolen. Lucas er også en habil basketspiller, men han er en outsider. Han er den søn, som deres far, Dan, aldrig rigtig har syntes om. Da sønnernes veje for første gang krydses, er der en pige imellem dem. Det er Peyton Sawyer, Nathans smukke kæreste, der i virkeligheden nok har mest til fælles med Lucas. Nathan derimod fatter interesse for Lucas pigekammerat Haley James. Forholdene kompliceres yderligere af drengenes sociale baggrunde. Nathan kommer fra en velhavende familie, mens Lucas' familie er langt mindre privilegeret.

Familie er magt. The Original Vampire familie svor det til hinanden tusind år siden. De lovede at forblive sammen, altid og for evigt. Nu har århundrederne gik og obligationer af familien er brudt. Time, tragedie og sult efter magt har revet den oprindelige familie fra hinanden. Da Klaus Mikaelson den oprindelige vampyr-varulv hybrid, modtager en mystisk tip, et plot er under opsejling mod ham i det overnaturlige smeltedigel, der er det franske kvarter i New Orleans, han vender tilbage til byen hans familie hjalp med at bygge. Klaus 'spørgsmål fører ham til en genforening med sin djævelske tidligere protegé, Marcel, en karismatisk vampyr, der har total kontrol over de menneskelige og overnaturlige indbyggere i New Orleans.

Et drama om en familie af betjente i flere generationer dedikeret til New York Citys retshåndhævelse. Frank Reagan er New York Police Commissioner og leder både politistyrken og Reagan-familien. Han driver sin afdeling lige så diplomatisk, som han driver sin familie, selv når han beskæftiger sig med den politik, der plagede hans unapologetisk dristige far, Henry, under hans stilling som chef.

Efter at være vågnet fra et koma på et forladt hospital, opdager politibetjent Rick Grimes, at den verden, han kendte, er gået under – en zombie-epidemi af apokalyptiske dimensioner raser. Et sted i nærheden, i udkanten af Atlanta, kæmper en lille gruppering af mennesker for at overleve, "de døde" holder øje med deres mindste bevægelser. Kan Rick og de andre bevare deres menneskelighed i kampen om at overleve i denne frygtelige, nye verden? Under de vanskelige forhold, hvor de samtidig plages af personlige kampe, ender det måske med, at de bekæmper hinanden?

Serien er fiktion og følger livet på Chastain Memorial Hospital, hvor ansatte og patienter mødes af både personlige og professionelle udfordringer i hverdagen. Serien følger primært lægerne Conrad Hawkins og Devon Pravesh. De er begge reservelæger på hospitalet. Imens man lærer om de ansattes pligter og funktioner i krisesituationer, dykker serien også ned i de etiske spørgsmål omkring medicinske fejlbehandlinger, ansvar og den bureaukratiske del af hospitalsindustrien. Dr. Conrad Hawkins er en af hospitalets bedste læger, men også ofte utraditionel i sine behandlinger. Fox, der står bag serien, siger selv, at serien river tæppet væk og afslører sandheden om livet på et hospital på både godt og ondt, hvor etik og moral ikke altid er i højsædet, når den bureaukratiske del af hospitalsindustrien har andre mål end patienternes.

Serien handler om Ichabod Crane, der dør under den amerikanske uafhængighedskrig i 1781, men under mystiske omstændigheder genopstår i Sleepy Hollow, New York i det 21. århundrede. Han finder til sin forbavselse ud af at hans ærkefjende fra det 18. århundrede, Den Hovedløse Rytter, har taget samme tur. Det var Ichabod Crane, der huggede hans hovedet af før han selv døde og nu er Den Hovedløse Rytter begyndt at sprede skræk og rædsel om natten i Sleepy Hollow, hvor han blandt andet hugger hovedet af den lokale sherif.