Efter i årevis at have været beskyttet mod den menneskelige verden sætter Turtle-brødrene sig for at vinde newyorkernes hjerter og blive accepteret som normale teenagere gennem heroiske handlinger. Deres nye ven April O'Neil hjælper dem med at kæmpe mod et mystisk forbrydersyndikat, men de kommer snart ud på dybt vand, da en hær af mutanter slippes løs på dem.

Fuglene og grisene slår sig helt utraditionelt sammen for at gå i krig mod en ny og fælles fjende. De ikke-flyvende vrede fugle og de intrigante grønne grisebasser er tvunget til at begrave stridsøksen og skubbe de evige skænderier til side. En ny trussel har nemlig meldt sig på banen, og både fuglenes og grisenes øer er i fare. Red, Chuck, Bomb og Mighy Eagle rekrutterer Chucks søster Silver og går sammen med grisene Leonard, hans assistent Courtney og Garry for at skabe en pænt vaklende våbenhvile og danne et noget anderledes superteam for at redde deres hjem.

En robotapokalypse sætter en stopper for deres familietur på tværs af landet. Nu er det op til familien Mitchell – verdens særeste familie – at redde menneskeheden.