Dom og Letty er på bryllupsrejse. Brian og Mia har trukket sig ud af legen – og resten af holdet er blevet benådet, og det berejste team er ved at finde tilbage til en normal hverdag. Men da den mystiske kvinde frister Dom til at vende tilbage til den kriminelle verden, bliver teamet stillet over for en udfordring, der vil presse dem mere end nogensinde før.

Under en rutineopgave opdager Agent J (Will Smith) en djævelsk plan af det onde monster Serleena (Lara Flynn Boyle), der er forklædt som sexet undertøjsmodel. Da Serleena tager hele MIB-bygningen som gidsel, søger Agent J hjælp hos sin gamle makker, Agent K (Tommy Lee Jones), der nu arbejder på et posthus, og har fået slettet alle sine erindringer om sin tid hos MIB. Sammen må de kæmpe for at redde Jorden, galaksen og MIB fra universets skumle slyngler. Heldigvis har de medbragt masser af ammunition...