Alphas følger et team af almindelige borgere, hvis hjerne anomalier indgyde dem med ekstraordinære psykiske og fysiske formåen. Tage loven i egen hånd, det usandsynlige team, ledet af Dr. Lee Rosen (David Strathairn) undersøger sager, der tyder på andet Alpha aktivitet for at afdække, hvad CIA, FBI og Pentagon har ikke været i stand til eller villige til at løse. Disse begavede individer skal balancere deres finurlige personligheder og forskellige baggrunde med deres ikke altid synlige beføjelser, som de arbejder for at opklare forbrydelser, stop tikkende bombe og fange fjenden.

Serien handler om doktor Ephraim Goodweather (Corey Stoll), der som leder af CDC i New York skal undersøge en ny ukendt sygdom der langsomt spreder sig igennem byen. Det specielle ved sygdommen er, at den medfører ekstremt voldelige mennesker med vampyr tendenser. Sygdommen spreder sig dog for hurtigt, og det bliver nu op til Ephraim and hans team at sørge for overlevelsen af selve menneskeligheden.