Serien følger Michael Knights spændende eventyr, som en detektiv, der formodes t være død, men som har fået et nyt udseende og en ny identitet. Hans opgave går ud på at bekæmpe kriminalitet med hjælp af sin talende bil, der har kunstig intelligens. K.I.T.T. er et superhurtigt futuristisk våben, der er udstyret med hightech udstyr i alle afskygninger, og har sin helt egen personlighed. Jagten på retfærdighed driver de to til at slå hårdt ned på de kriminelle, der har sat sig uden for loven.

Serien udspilles på det surrealistiske og kaotiske hospital Sacred Heart Hospital, hvor vi møder de tre unge lægekandidater Turk, J.D. and Elliot. De må hurtigt indse, at hospitalets ansatte ikke er nær så professionelle og forudsigelige, som de håbefulde kandidater kunne ønske sig. Desuden opdager de unge, at Sacred Heart Hospital er spækket med spøjse og uforudsigelige patienter.  Lægerne føler ofte, at kandidaterne truer deres karriere, så de griber enhver lejlighed til at vejlede - eller rettere vildlede - deres nye "menige". Specielt J.D. finder til tider arbejdet højst frustrerende, og seerne får rig lejlighed til at lytte med på hans humørfyldte tankeverden!