Den søvnige Pacific Northwest-by Eureka gemmer på en mystisk hemmelighed. Regeringen har flyttet verdens genier og deres familier til denne rustikke by i årevis, hvor innovation og kaos har levet hånd i hånd. Den amerikanske marskal Jack Carter falder over denne mærkelige by efter at have ødelagt sin bil og er blevet strandet der. Da byens indbyggere slipper en ukendt videnskabelig skabning løs, springer Carter til for at forsøge at genoprette orden og får derfor at vide om en af landets bedst bevarede hemmeligheder.

En supercomputer, som tilhører milliardæren og softwaregeniet Harold Finch, identificerer forestående terror- og voldshandlinger. Finch benytter sammen med den tidligere CIA-agent John Reese en ukonventionel taktik og teknologi med det formål at forhindre forbrydelser, mens de to NYPD-betjente trækkes ind i sagerne og mystikken. 

Menneskeheden kom tæt på at udrydde sig selv i et nukleart ragnarok, for 100 år siden. De overlevende mennesker ombord på rumstationen "Ark", som er i kredsløb omkring jorden, tager det første skridt på vej til at vende tilbage til jorden, ved at sende 100 unge kriminelle tilbage til planetens overflade for at se, om den er beboelig. De opdager, at jorden ikke helt var, hvad de havde forestillet sig - og at de ikke var alene. De overlevende fra det nukleare ragnarok har skilt sig op i farlige fraktioner, Grounders, Reapers og Mountain Men.

En FBI agent bliver tvunget til at arbejde sammen med en institutionaliseret videnskabsmand og hans søn, for at rationalisere en voksende storm af uforklarlige fænomener.