Handlingen udspiller sig i New York i årene efter den forfærdelige alien-invasion, der fandt sted i den første ‘Avengers’-film, der udkom i 2012. Jessica Jones er dog ikke ude på at redde verden, som de fleste andre helte er. Jessica Jones vil helst ikke involveres og holder sin egen verden meget lille. Hun prøvede at være en superhelt, og det gik ikke godt. Når vi møder hende, handler det mere om de mindre, personlige kampe.

Carrie Wells er en eks-strisser med et særligt talent: Hun husker alt, hvad hun har oplevet, ned i mindste detalje. Da en tragedie fører hende sammen med hendes ekskæreste Al (Dylan Walsh), som nu er kriminalbetjent ved NYPD, overtaler han hende til at bruge sin exceptionelle hukommelse til at hjælpe med at løse forbrydelser i New York.