Seriens omdrejningspunkt er familien Smith, med faren Stan Smith gift med Francine, med hvem han har datteren Hayley og sønnen Steve. I familien Smiths hus bor også rumvæsenet Roger og fisken Klaus. Stan Smith er seriens titelfigur, den amerikanske far og med sin ærkekonservative republikanske holdninger og i sin egenskab af CIA-agent, forsvarer han USA og sin familie mod terrorister, homoseksuelle og venstreorienterede. Størstedelen af afsnittene foregår i Langley Falls, Virginia.

I en ikke nærmere bestemt fremtid har velhavende mennesker mulighed for at holde ferie i en kolossal forlystelsespark med western-tema. Parken er fyldt med menneskelignende robotter, der er designet til at give gæsterne en eventyrlig oplevelse. Det er geniet Dr. Robert Ford (spillet med tilpas arrogance af Anthony Hopkins), som har grundlagt parken og udviklet de yderst realistiske robotter. Hans vision er at skabe et sted, hvor mennesker har mulighed for at udleve deres vildeste fantasier og lege cowboyhelt eller -skurk i så lang tid, pengene rækker. Parken drives af den benhårde Theresa Cullen (Sidse Babett Knudsen), som er skeptisk over for parkens koncept. Hun har en flirt med den brillante programmør Bernard Lowe (Jeffrey Wright), der mistænker robotterne for at være smartere, end man skulle tro.

Dette årtis bedste serie” kaldte avisen The Independent denne dramaserie. Er du til tætpakket spænding, stærke karakterer, nervepirrende action og overraskelser, så er denne serie lige dig! Politiets bedste afdeling, enheden C-12, ledes af den ikoniske Tony Gates. Hver sæson byder på en ny efterforskning, som udvikler sig til noget langt større.

En veloplagt Jimmy Fallon får gæster i studiet, og husbandet The Roots leverer musikalske indslag.

Neela bliver såret, da hun hører Abbys nyheder fra anden hånd. Abby og den nye chef for skadestuen er uenige om, hvordan et skudoffer skal behandles.