Alle verdens monstre bor i Monstropolis. Byen får sin energi fra Scream Heat, der indsamler børns skrig. Imidlertid er børn ikke længere så nemme at skræmme, så Monstropolis står overfor en energikrise. Derfor får den førende fremkalder af skrig, det store blå monster Sully, den krævende opgave at løse problemet. Det bliver ikke nemmere, da hans rivaler Henry J. Waternoose og Randal Boggs også kommer på banen. Og samtidig forvilder barnet Boo sig ned i monstrenes verden. Og er der noget monstrene er bange for, så er det børn.

Michael og Anthony Giacchino voksede op i den lille by Edgewater Park i New Jersey, hvor de drømte om større ting. Som teenager brugte Michael sine dage på at lave super-8-film, mens Anthony tog en båndoptager med sig overalt for at dokumentere øjeblikket og bevare fortiden. Michael endte som en af det 21. århundredes mest succesfulde filmkomponister, og Anthony fandt stor succes som dokumentarfilmsskaber. De har begge vundet Oscars inden for deres felt, og nu, hvor Michael er ved at gøre sin instruktørdebut med Marvel Studios' Werewolf By Night, dokumenterer Anthony oplevelsen.

Flummerne er nuttede pelsede donut-formede dyr. Op og Ed er flummer-søskende. Ved et uheld rejser de fra år 1835 og frem til nutidens Shanghai. Her ser de for første gang trafik, smager fastfood og de opdager, at alle flummere er uddøde! Nu er det op til det sjove par at redde sig selv og deres arts overlevelse.